Posible Pandemia: Influenza: Cinco preguntas sobre el virus H5N1

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Posible Pandemia: Influenza: Cinco preguntas sobre el virus H5N1

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Influenza: Cinco preguntas sobre el virus H5N1

Los científicos saben ahora que el virus de la gripe aviaria es capaz de causar una pandemia humana. Eso hace que la lucha contra las incógnitas que quedan aún más urgente.

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La biología del virus de la gripe aviar H5N1 está llena de paradojas. El virus está muy extendido, pero es difícil de detectar. Mata a más de la mitad de la gente sabe que están infectados, pero miles de personas expuestas no tienen problemas aparentes. Parece ser que sólo unas pocas mutaciones lejos de ganar la capacidad de propagarse de persona a persona, pero a pesar de más de 16 años de acelerado la evolución, no ha podido hacerlo.

Esta semana se publicó el segundo de los dos documentos de identificación de las mutaciones que dan H5N1 la capacidad de propagarse a través del aire entre los hurones. Los documentos, el último 1 de un grupo dirigido por Ron Fouchier en el Centro Médico Erasmus en Rotterdam, Países Bajos, y el anterior 2 por Yoshihiro Kawaoka de la Universidad de Wisconsin-Madison y sus colegas, han sido motivo de controversia, ya que ofrecen lo que algunos ven como una receta para el desastre - que aumentan el riesgo de liberación accidental o intencional de un patógeno humano mortal. Pero lo más inquietante de ellos, dicen que muchos en la comunidad de la gripe, es la evidencia de que dispone que el virus salvaje podría desatar una pandemia por su propia cuenta. Esta amenaza hace que los misterios pendientes científicas acerca de este pequeño virus de ARN de su genoma - a sólo 14 mil letras de largo - aún más acuciante. Aquí están cinco de los mayores enigmas, y lo que los investigadores están haciendo para resolverlos.

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¿Por qué es tan exitoso?

H5N1 de la gripe debe su nombre a la combinación de dos proteínas en su superficie: la hemaglutinina (HA) y neuranimidase. Pero hay muchas cepas diferentes del virus H5N1. La cepa altamente patógena que ha acaparado los titulares de más de una década fue identificado por primera vez en 1996. Llamado Gs / Gd, ya que se encontró en gansos domésticos en la provincia china de Guangdong, que es "totalmente diferente a cualquier virus de la gripe aviar en el pasado", dice Robert Webster, virólogo del Hospital de Investigación St. Jude Children en Memphis, Tennessee. Virus de la gripe aviar más andar sin peligro a bordo de las aves silvestres, a veces en la quema de los brotes letales pero de corta duración en las aves domésticas. El linaje de Gs / Gd, sin embargo, ha saltado de nuevo a partir de aves de corral en las aves silvestres. También infecta a mamíferos, incluyendo seres humanos, tigres, pikas, civetas y mucho más. Se ha propagado a 63 países, y es endémica en las poblaciones de aves en seis de ellos.

Más información sobre la gripe mutante nature.com / mutantflu
"¿Qué es tan especial acerca de este virus que le permite propagarse a través del mundo animal con tanta eficacia?" Le pide a Jeremy Farrar, un especialista en medicina tropical en la Universidad de Oxford, Reino Unido. No hay respuestas firmes.

Granjas atestadas de China y los mercados, que ofrecen una mezcla heterogénea de los posibles anfitriones, podría haber elegido para los virus que son expertos en cruzar la barrera de las especies. El virus evolucionó rápidamente en 1999 y 2000, su árbol genealógico brotando muchas ramas nuevas después de los esfuerzos para acabar con las aves domésticas no. Durante este tiempo, un clado del linaje Gs / Gd, conocido como 2,2, recogió una mutación en PB2 , uno de los tres genes de la polimerasa que permiten al virus copiar su genoma. La mutación es ampliamente considerada como una adaptación a los huéspedes mamíferos.

En el año 2002, por razones que aún no están claras, los virus empezó a saltar de nuevo en las aves silvestres y matarlos. Al principio, sólo había algunas muertes aisladas, pero en mayo de 2005, los virus clade 2.2 mató a más de 6.000 gansos, gaviotas y patos en el lago Qinghai - el lago más grande de China, y un lugar de cría para las aves migratorias. Este brote marcó el inicio de una gira mundial en la que el virus se propagó a través del comercio de aves silvestres y de las migraciones al resto de Asia, Europa y África. La vacunación controlado el virus en Hong Kong y Vietnam, pero cuando se aplica al azar, se ha contribuido a acelerar la evolución del virus. En Egipto, que condujo al nacimiento de varios nuevos sub-clados 3 , y el país ha sufrido más casos nuevos que cualquier otro país todos los años desde 2009.

Hay algunas buenas noticias: las infecciones en las aves silvestres han disminuido considerablemente desde 2006. Pero aun cuando los viejos linajes disminuir, surgen otros nuevos, como el clado 2.3.2.1, que se ha extendido a través de las aves de corral en Asia desde principios de 2011. "Ese es el uno que es de gran preocupación para mí", dice Webster. "Parece que se hace dominante y entra en las aves silvestres con facilidad." El H5N1 puede estar evolucionando más rápido que nuestra capacidad para entenderlo.

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¿Dónde está ahora?

H5N1 parece estar en todas partes y en ninguna al mismo tiempo, por lo que es difícil predecir cuándo, dónde y si va a florecer en una pandemia humana.

Las aves silvestres llevan el virus H5N1, pero el virus puede ser difícil de detectar porque muy pocos se enferman. Nadie sabe cuál es su extensión en los seres humanos, tampoco. A partir del 7 de junio, la Organización Mundial de la Salud había contado con 606 infecciones por H5N1 en seres humanos, 357 de ellos mortales. Muchos piensan que el número real es mucho mayor, lo que significaría que la tasa de mortalidad sería mucho menor del 60%. Peter Palese, virólogo en el Monte Sinai School of Medicine en Nueva York, miró a una serie de estudios que se habían encontrado evidencias de infección por virus H5N1 en la sangre de personas sanas. Se estima que el 1-2% de las personas en las poblaciones expuestas al virus se infectan, pero la mayoría sólo tienen síntomas leves o no 4 .

"En principio, el H5N1 puede convertirse en el aire. El crítico de cal Questi es ya sean de ER que lo hará. "
Palese argumentos son controversiales. Farrar, que ha tratado a pacientes de Asia, dice que la mayoría de los casos que ha visto han sido graves. "Si muchas infecciones leves se producen, es de esperar para ver a algunos pacientes menos graves en el hospital, dada la mayor conciencia en el público y la profesión médica", dice.

Detrás del debate sobre la tasa de infección es una mala comprensión de cómo el sistema inmune responde al virus. Las personas que resultan infectadas producen anticuerpos y células T que reconocen el virus, pero nadie sabe cómo estas respuestas suben y bajan con el tiempo, o cómo se manifiestan en las personas que no muestran síntomas. Las señales también podrían ser falsas alarmas. "Si usted entra en gallineros todos los días para limpiar los excrementos de pájaros que se cargan con el antígeno del virus, puede obtener una respuesta de anticuerpos sin haber sido infectado", dice Fouchier. Una vigilancia más exhaustiva de los casos sospechosos serán necesarios para resolver el debate acerca de la frecuencia de personas están infectadas, dice Fouchier. Farrar añade que para entender cómo la respuesta inmune cambiar con el tiempo, este tipo de estudios tendrá que ser hecho durante varios años. Muchos investigadores han llamado a una mejor vigilancia de los animales domésticos y salvajes, también.

Para Ilaria Capua, un virólogo veterinario en la Estación Experimental de Sanidad Animal del Instituto de Atención de Venecia en Legnaro, Italia, la distribución de la cepa H5N1 es la cuestión más importante y más difícil de trabajar. "Cualquier predicción acerca de si este virus va pandemia es una función de dónde está, cuánto de lo que hay y cómo es posible son los contactos entre humanos y animales. Pero hay grandes agujeros negros de la información ".

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¿Cómo acabar con él?

Poco a poco, los científicos están tomando el pelo a los factores genéticos que hacen tan letal H5N1. El virus tiene varias mutaciones en sus tres genes de polimerasa, que le permiten reproducir agresiva, y los pacientes que mueren llevar a los más altos niveles de ARN viral. Ciertos cambios en HA , que codifica para una proteína que se une a las células huésped, también permiten que el virus infecte a los tejidos más allá de los pulmones y el intestino, incluyendo el cerebro. Este pase de acceso ayuda al virus para matar hurones, ratones y aves, pero es aparentemente menos importante en primates. "En los seres humanos, todavía se ve principalmente como una enfermedad respiratoria mata a los pacientes", dijo Malik Peiris, virólogo clínica de la Universidad de Hong Kong. Las autopsias podrían pintar un panorama más claro, pero Peiris dice que estos rara vez son permitidos en Asia debido a las demandas culturales de todo el cuerpo entierros.

H5N1 también impulsa el sistema inmune enloquece. Las células inmunes se reúnen a los sitios de infección y producen sustancias químicas inflamatorias llamadas citoquinas, que atraen a más células inmunes. El resultado, "tormenta" una citoquina que inunda los pulmones de líquido y daña los tejidos circundantes fatalmente, a menudo es lo que mata a la gente. H5N1 provoca una tormenta más extenso que el virus de influenza humana H1N1 o H3N2 (ref. 5 ).

Estos factores pueden explicar la gravedad de los casos registrados, pero no por qué las infecciones son tan raros. "¿Por qué es que hay decenas de miles de niños corriendo por jugar con pollos enfermos, pero sólo hemos tenido 600 infecciones por más de nueve años?", Se pregunta el inmunólogo Anthony Fauci, director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas en Bethesda, de Maryland.

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Palese sospecha que los casos graves se han limitado a inhalar las altas dosis del virus. Pero Peiris dice que esto no puede ser la única explicación. "La infección y enfermedad no son directamente proporcionales a la exposición. Noventa y nueve punto nueve por ciento de las personas que están masivamente expuestos no tienen la enfermedad, y no tienen anticuerpos en su sangre. Pero en las personas que se enferman, el virus se replica como un loco. "

En particular, los casos son a menudo agrupados en familias, especialmente parientes de sangre. Estas personas pueden ser genéticamente susceptibles a la infección por virus H5N1, o que otros pueden tener variantes genéticas que los protegen. La identificación de estas variantes va a ser difícil, ya menos de 300 personas en todo el mundo han sobrevivido a la infección, pero los estudios están comenzando a revelar pistas.

Hace unos meses, un grupo del Instituto Wellcome Trust Sanger en Hinxton, Reino Unido, encontró que el gen de IFITM3 juega un papel fundamental en las respuestas a algunas infecciones de la influenza 6 . Una variante del gen, que codifica una proteína de retraso en el crecimiento, fue excesivamente en personas que habían sido hospitalizados con cepas de la gripe pandémica y estacional, e incluso un leve del virus H3N2 se volvió loco en los pulmones de los ratones que carecían del gen 6 . Farrar acaba de terminar un estudio similar de 67 pacientes asiáticos que habían sido hospitalizados con el virus H5N1. Los resultados, que han sido presentados para su publicación, la identificación de variantes en otros dos genes que parecen conferir susceptibilidad al virus.

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¿Va a ser transmisible en humanos?

Hasta ahora, la gente parece ponerse H5N1 sólo mediante el contacto cercano con aves infectadas. Para propagarse de persona a persona, el virus tendría que convertirse en transmisible a través de gotitas en el aire. Los dos trabajos que acaba de publicar un , dos han demostrado que eso es posible.

Estrategia Fouchier era para modificar HA de modo que su proteína reconocida receptores en las vías respiratorias superiores de los mamíferos más que los de la superficie de las células de aves 1 . A continuación, permitió que el virus pase entre los hurones hasta que evolucionó de tal manera que comenzó a propagarse a través de la tos y los estornudos. Kawaoka adoptaron un enfoque similar 2 , pero fusionado una mutación HA del virus H5N1 con otros genes de una pandemia de cepa H1N1 2009. "En principio, el H5N1 puede convertirse en el aire", dice Fouchier. "La pregunta crítica es si lo hará."

Una de las mayores preguntas sobre el virus H5N1 por lo que no se ha convertido en transmisible después de circular durante tantos años -, pero nadie tiene una buena respuesta. Muchas de las mutaciones que Fouchier y Kawaoka identificados ya se encuentran en la naturaleza. Mediante la búsqueda de bases de datos de vigilancia, Derek Smith, un bioinformático de la Universidad de Cambridge, Reino Unido, encontró que muchos clados silvestres ya están de dos a cuatro mutaciones lejos de los conjuntos que Fouchier y Kawaoka identificaron 7 .

Smith fue incapaz de determinar el riesgo real, porque los datos de vigilancia oculta la diversidad genética del virus. H5N1 se reproduce con errores, por lo que cualquier paciente lleva un enjambre de virus con sutiles diferencias genéticas. Las bases de datos contienen sólo el 'consenso' de la secuencia, esencialmente, un mash-up de la variante más común en todas las posiciones en el genoma. Sólo secuenciación más profunda, en la que se lee cada posición muchas veces, se revelan todas las variantes.

"En las personas que se enferman, el virus se replica como un loco."
Incluso si la misma combinación de HA mutaciones que Fouchier y Kawaoka identificados surge de manera natural, nadie sabe si los virus resultantes se extendería entre los seres humanos tan fácilmente como lo hacen entre los hurones en el laboratorio. Tampoco está claro cómo es el H5N1 a otros genes contribuyen a la transmisibilidad, o si las distintas combinaciones de mutaciones podría lograr el mismo efecto. "Estos chicos sólo hemos arañado la superficie", dice Webster.

Fouchier Kawaoka y decir que el valor de su trabajo consiste en identificar los rasgos físicos que hacen que el H5N1 transmisible. Algunas mutaciones permitió HA a reconocer receptores de mamíferos, mientras que otros estabilizado la proteína. "Si usted toma esos rasgos, se puede entonces hacer cualquier virus de la gripe van en el aire?", Pregunta Fouchier. La virulencia de una cepa transmisible es otra incógnita. Una hipótesis sugiere que a medida que aumenta la transmisibilidad, virulencia será silenciado. Un aire H5N1 podría reconocer los receptores en las vías respiratorias superiores, por ejemplo, pero es menos probable que descienden hasta los pulmones para causar los graves daños causados por las cepas silvestres. "Teóricamente, uno podría imaginar un escenario", dice Pereis. "Pero no me quiero arriesgar mi vida en él."

Fouchier y los virus mutantes Kawaoka causó una enfermedad más leve en los hurones que sus contrapartes silvestres, hacer, pero los hombres en cuenta que tales comparaciones son engañosas, porque salvaje H5N1 tiene que ser administrado a los animales directamente, lo que puede introducir altas dosis en las profundidades de los pulmones. Y, señala Kawaoka, las cepas de transmisión sexual no tiene que tener una tasa de letalidad del 60% de matar a millones de personas: la pandemia de la gripe H1N1 de 1918 tenía una tasa de mortalidad del 2,5%, sin embargo, cobró alrededor de 50 millones de vidas.
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¿Qué otra cosa podría causar una pandemia?

La cepa G / D-os es lo que se conoce como un recombinante. Nació de una versión de la gripe del sexo, en el que diferentes virus que infectan a los genes de las células mismas de intercambio, y probablemente incluye a los genes de los virus H6N1 y H9N2 8 . Desde entonces, los descendientes de H5N1 han intercambiado genes sobre todo uno con el otro. "El H5N1 no es sexualmente muy promiscua", dice Capua. "Le gusta reagruparse dentro de su propio linaje." Sin embargo, la cepa H1N1 responsable de la pandemia de 2009 H5N1 podría sacudir de su insularidad. Esa cepa en sí es un cóctel de genes de cerdos contra la gripe H1N1, H1N1 y H3N2 aviar, humana e incluye un conjunto de genes llamado el gen interno de triple recombinante (TRIG) cassette, el cual parece tener virus de la gripe más propensos a la redistribución. "Este virus ama a aparearse", dice Webster.

Equipo de Kawaoka ha demostrado que los dos virus son compatibles, y reagruparse de forma espontánea cuando se infectan las mismas células 9 . Esto se hace más probable por su capacidad para compartir, para infectar a los cerdos. Por otra parte, Stacey Schultz-Cherry, un virólogo del Hospital de Investigación St. Jude Children, ha descubierto que los virus reagrupados que contienen HA de los genes de virus H5N1 y otros de la gripe pandémica H1N1 son mejores para replicarse en las células pulmonares humanas que cualquiera de los padres es, y que llegan a ser más virulenta después de unas cuantas rondas de replicación 10 .

Wendy Barclay, un virólogo del Imperial College de Londres, advierte que aunque estos experimentos revelan que el realineamiento es posible, no cuantificar las probabilidades de que va a suceder. "Si se fuerza el evento, que va a suceder, pero no he visto a nadie hacer el experimento de una manera más natural", dice ella. Eso implicaría cerdos no infectados de vivienda con los que llevan la gripe pandémica H1N1, H5N1 y aves de corral llevar. "No cogen los dos virus y que los virus de combinar todo?" Pide Barclay. "Es un desconocido y uno muy importante".

La ventaja de un recombinante de virus H5N1 de la gripe H1N1-es que muchas personas ya han sido infectados con el virus H1N1 y por lo tanto podría tener algún tipo de inmunidad. Pero pocas personas se han encontrado con alguno de los virus de la gripe que circulan en las aves. "Creo que la gran preocupación es que un virus puramente aviar alguna manera se cruza con nosotros", dice Farrar. Tapas H5N1 de la lista de preocupaciones debido a la naturaleza grave de las infecciones conocidas, pero otros subtipos podría convertirse en pandemia en primer lugar.

"H9N2 puede ser un candidato pandemia igualmente plausible", dice Peiris. Por lo general, pasa desapercibido, pero ha agachado entre las aves de Asia, causó brotes ocasionales en humanos y pueden reagruparse con la gripe estacional. Algunas cepas que ya tienen mutaciones que se asocian a una mayor transmisibilidad en los mamíferos. H7N7 es similar generalizada y bajo reportado. En 2003, estalló en los Países Bajos, infectando a 89 personas y matando a un veterinario. Los virólogos esperan que mediante la comprensión de los secretos que permiten a los virus H5N1 de difundir y matar, están en una mejor posición para evaluar el riesgo planteado por otros subtipos. "Con la gripe, nada es predecible", dice Capua.

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